池天, PhD教授 研究员 博士生导师

对人类基因，我们熟知其序列但鲜知其功能，“知人知面不知心”，这严重妨碍了疾病机制的阐明和药物靶点的研发。基因组功能解码，其难度远大于基因组测序；如果后者类似阿波罗登月，那么前者可能比移民火星还难。21世纪生物医学的艰巨任务是解码人类基因组这部神秘天书，并精准操纵基因的表达和功能。工欲善其事，必先利其器。因此，我们长期潜心技术革新，研发了一系列基因解码、操纵技术，包括碱基编辑[4–6]、基因诱导[8，10] 、可逆打靶[11]、条件性点突变[12]，并将其用科学发现[7，9，10，12]。尤其令人兴奋的是，在基因解码方面，我们通过融合Cre 和 Cas 这两大体系，八年一剑，实现了从0到1的突破，即“研发颠覆性基因解码技术，描绘世界首张扰动图谱“[1-2]，它引起媒体广泛关注，并入选 2022年度中国生命科学十大进展” (详“研究成果展示” )。该技术（inducible Mosaic Animal for Perturbation or iMAP）的核心是一种新型转基因小鼠, 在药物的诱导下，可表达上百gRNA、从而敲除上百基因, 但每个细胞只表达一个gRNA、敲除一个基因，从而转化为嵌合体动物，它可用于普查上百靶基因在全身各种细胞的功能，也能廉价、迅速地衍生出上百传统的单基因敲除品系。通俗地说，iMAP的解码速度比传统单敲技术高出100倍，相当于汽车（时速100公里）与慢行（时速1公里）的区别。利用iMAP, 我们迅速解码了90个基因分别在39种组织的基本功能，描绘了世界首张扰动图谱，它揭示了大量用常规技术难以轻易获得的信息（包括疾病药靶）。 

        我们乘胜追击，布局了以下课题：  

        1）升级iMAP  原创技术刚问世时，一般都不成熟，iMAP 也不例外。例如，iMAP 通量目前是100 基因/品系，需多达200 个品系才能覆盖全基因组的2 万基因。我们试图将通量提高10 倍，这将极大地赋能iMAP, 类似变汽车为飞机（时速100 变为1000 公里），使快速解码全基因组成为可能。我们的梦想是将iMAP变成威力巨大而又易于普及、广泛使用的大众工具，就像PCR和智能手机一样。     
        2）描绘“全景扰动图谱”  它展示小鼠全部基因（共2万个）在全部细胞（共500种）中的功能，是引导科学探险的“世界地图”，其问世将成为生命科学史上的重要里程碑和分水岭: 此后，探索基因功能，将如搜索基因序列或查找字典一样简单。随着iMAP和第一张扰动图的问世，随着高通量单细胞测序、计算生物学、人工智能等尖端技术的飞速发展，全景图在战略上已呼之欲出。但是，在战术上，全景图的描绘属“大科学”工程，需全球多学科专家密切合作，可能还需5-10年的艰苦努力。这类似20多年前的“人类基因组计划”，但有所不同：我国对该计划仅贡献1%的序列，而在“全景图计划”中，中国应发挥引领作用。

         3）挖掘疾病药靶 人类疾病有1万多种，但用于治疗的基因仅677个，只占基因总数的3%，况且这677个药靶多非优质（高效、特异），从而使多数疾病缺乏（特效）药。药靶的匮乏构成了药物研发亟待突破的瓶颈。我们正在与医院合作，针对人类重大疾病，用iMAP助力靶点发现，所聚焦的课题包括肿瘤免疫疗法[3]。这种疗法利用分子药物刺激机体抗瘤免疫，或直接输入人工改造的医疗免疫细胞（如CAR-T、CAR-NK）杀灭肿瘤，它对某些肿瘤展现了划时代的特效，因此为无数患者点燃了希望，但对多数病人至今疗效甚微。如何改进免疫疗法以发挥其巨大潜力，是医学热点问题。免疫细胞的功能，受正、负调控因子的双重调控。改善免疫疗法的一个重要策略是阻断负调因子以强化免疫反应，但这类因子鲜为人知，这构成了该疗法的痛点。iMAP应能直击这类痛点。值得指出，上述677个药靶，无一为中国发现，我们期望在这方面也实现0的突破。