刘如娟, PhD副教授 研究员 博士生导师

近3年代表性研究成果展示

1.tRNA修饰与智力障碍： 2020年6月，学术期刊EMBO Reports在线发表了我们组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心合作的研究成果“Intellectual disability associated gene ftsj1 is responsible for 2'-O-methylation of specific tRNAs”。该研究首次在体外重构了智力障碍相关蛋白质FTSJ1的甲基转移酶活力，并发现底物tRNA^Phe反密码子环上的修饰之间互相影响，形成修饰环路进而调控密码子偏好性翻译。该项研究为揭示ftsj1突变与智力障碍之间的关系提供了新线索。

2. RNA动态修饰调控RNA加工和肥胖： 2021年7月，学术期刊Nature Cell Biology在线发表我们组与芝加哥大学合作的研究成果“ALKBH7-mediated demethylation regulates mitochondrial polycistronic RNA processing”。该研究表明ALKBH7在细胞内主要对线粒体多顺反子RNA上的m22G和m1A进行去甲基化，进而调控线粒体RNA的加工成熟过程。而此前，ALKBH7被发现能促进老鼠体内脂肪酸的利用，进而观察到ALKBH7基因敲除的老鼠体现出非常显著的肥胖表型。该项研究为揭示ALKBH7与线粒体调节以及肥胖之间的关系提供了研究线索。2023年10月，学术期刊Sci China Life Sci报道了我们对线粒体RNA上的m22G修饰酶TRMT1的作用机制，阐明了人类TRMT1介导的tRNA的m22G26和m2G26修饰的生物发生，并为细胞质和线粒体 tRNA上m22G26的不同分布提供了分子机制。人TRMT1独立地催化了tRNA上m2G26或m22G26的形成，而这是依赖于底物的。我们鉴定了tRNA D茎中对于人类TRMT1催化的m2G26到m22G26修饰至关重要的特定碱基对，并将这些识别元素命名为“m22G26准则”。通过分析tRNA数据库，我们发现几乎所有符合这些准则的高等真核生物tRNAs携带有m22G26修饰，这表明“m22G26准则”也适用于其他高等真核生物tRNA。

3. 新tRNA修饰酶鉴定：2021年10月，学术期刊Nucleic Acids Research在线发表我们组的研究成果“THUMPD3-TRMT112 is a m²G methyltransferase working on a broad range of tRNA substrates”。该研究首次揭示人源THUMP domain-containing protein 3 (THUMPD3) 在甲基转移酶激活辅助蛋白质（TRMT112）的协助下，广泛催化tRNA第6位和7位的N²-甲基鸟苷酸（m²G）修饰。该论文系统性揭示了甲基转移酶THUMPD3-TRMT112复合物的催化位点及作用形式，为研究tRNA:m²G的生物学功能奠定了分子基础。

4. RNA修饰与肿瘤转移： 2022年4月，学术期刊The EMBO Journal以封面文章发表我们组和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心合作的研究成果“A dual role of human tRNA methyltransferase hTrmt13 in regulating translation and transcription”。该研究揭示了一种独特的未被鉴定的人tRNA 2'-O-甲基化（Nm）修饰酶（hTrmt13）具有调控转录和翻译的双重功能：1）hTrmt13在细胞质中负责催化多个tRNA的Nm修饰，并能影响特定的tRNA片段（tRF）的生成进而影响翻译过程；2）细胞核定位的hTrmt13直接结合DNA（不依赖于其修饰活力），作为关键上皮-间充质转化因子的转录共激活因子从而促进乳腺癌细胞迁移。该研究对tRNA修饰酶的非催化功能尤其是转录调控方面的功能理解提供了新视角。 2021年12月，学术期刊Nucleic Acids Research在线发表我们组的研究成果Position 34 of tRNA is a discriminative element for m5C38 modification by human DNMT2,Dnmt2是DNA甲基转移酶超家族的成员，可以催化几种tRNA中的m5C38的形成。Dnmt2参与许多细胞过程，尤其是tRNA衍生片段的产生和父代代谢紊乱的代际传递。我们解析了人类DNMT2的tRNA底物，并发现G34或I34作为重要的识别元素。我们证明了在反密码子环中的C32U33(G/I)34N35 (C/U)36A37C38基序、D-茎中的U11:A24以及可变环的适当大小对于Dnmt2识别底物tRNA至关重要。此外，上述tRNA元件对于哺乳动物Dnmt2底物的识别是保守的。

5.其他小非编码RNA修饰：除tRNA外，细胞内还有多种有重要生物学功能的小非编码RNA, 特别是组成型小非编码RNA, 参与生物中非常重要生物学过程，如核小非编码RNA(snRNA)等，是细胞内剪接体的组成成分之一。2024年1月，学术期刊Nucleic Acids Research在线发表了我们题为“THUMPD2 catalyzes the N2-methylation of U6 snRNA of the spliceosome catalytic center and regulates pre-mRNA splicing and retinal degeneration”的研究论文，发现了一种新型U6 snRNA修饰酶THUMP domain-containing protein 2 (THUMPD2)。这项工作揭示了人源THUMPD2 催化高等真核生物U6小核RNA（U6 snRNA）上保守的第72位核苷的N2-甲基鸟苷酸（N2-methylguanosine，m2G）修饰（下文称“U6 m2G72修饰”）。该位点参与构成剪接体的剪接催化中心。本工作解析了甲基转移酶THUMPD2复合物的催化位点及作用形式，阐释了THUMPD2以酶活力依赖的方式调控前体信使RNA （pre-mRNA）剪接效率，以及发现该修饰调控与视觉疾病相关，为U6 m2G72修饰的生物学和病理学功能的研究提供了分子基础。

课题组合影